Didanosin

Didanosin là một nucleosid ức chế enzym phiên mã ngược, có tác dụng kháng retrovirus kể cả HIV (HIV-1 và HIV-2). Thuốc được sử dụng để điều trị nhiễm HIV và thường được dùng kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác.

Trong tế bào, didanosin được chuyển hoá qua nhiều bước thành 2,3- dideoxyadenosin -5- triphosphat (ddA-TP) là một chất chuyển hoá có hoạt tính. Chất này có cấu trúc tương tự 2'-deoxyadenosin-5' phosphat của cơ chất của enzym phiên mã ngược của virus, nên đã cạnh tranh để sáp nhập vào ADN của virus. ddA-TP gắn vào mạch ADN của virus và làm ngừng sớm sự tổng hợp ADN từ ARN của retrovirus. Nửa đời trong tế bào của chất này là trên 12 giờ.

Kháng thuốc: HIV giảm nhạy cảm với didanosin đã tạo ra được in vitro và đã phân lập được từ người đã điều trị didanosin.

Kháng chéo: Cần phải nghiên cứu thêm để đánh giá đầy đủ mức độ kháng chéo giữa các thuốc dideoxynucleosid ức chế enzym phiên mã ngược. Tuy HIV kháng zidovudin thường vẫn nhạy cảm với didanosin in vitro, nhưng có 1 số chủng cũng có thể kháng chéo với didanosin và/hoặc với zalcitabin. Kháng chéo với các thuốc ức chế protease HIV và các thuốc không nucleosid ức chế enzym phiên mã ngược rất ít có khả năng xảy ra vì cơ chế tác dụng khác nhau.

Dược động học

Hấp thu: Mức độ hấp thu của didanosin uống phụ thuộc vào dạng thuốc, thức ăn có trong dạ dày và nhất là pH dịch vị, vì didanosin bị pH dạ dày nhanh chóng làm giáng hoá và làm thuốc mất tác dụng.

Nếu uống didanosin vào bữa ăn, sinh khả dụng giảm đáng kể (khoảng 50%), cho nên các viên nén để pha thành hỗn dịch để uống, hoặc để nhai, phải uống ít nhất 30 phút trước bữa ăn. Viên nang giải phóng chậm chứa các hạt kháng dịch vị phải uống ít nhất 2 giờ sau bữa ăn.

Sau khi uống nang giải phóng chậm, nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương thấp hơn khoảng 40% nồng độ đỉnh trong huyết tương của viên nhai hay phân tán có chất đệm. Ngoài ra, thời gian đạt được nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khi uống nang giải phóng chậm là 2 giờ, so với viên nén khoảng 0,67 giờ.

Sau khi tiêm truyền tĩnh mạch trong 1 giờ 1 liều duy nhất 0,4 mg hoặc 5,1 mg/kg didanosin ở người nhiễm HIV, nồng độ đỉnh tương ứng trong huyết tương trung bình là 0,31 hoặc 5,1 microgam/ml.

Thuốc không tích luỹ trong huyết tương hoặc nước tiểu sau khi uống hoặc truyền tĩnh mạch nhiều lần ở người lớn.

Ở trẻ em và thiếu niên, sau khi uống, didanosin hấp thu nhanh nhưng thay đổi rất lớn giữa các cá thể, so với người lớn. Sinh khả dụng didanosin khi uống ở trẻ em từ 7 tháng đến 19 tuổi, trung bình 19 - 42% (dao động 2 - 89%).

Phân bố: Thể tích phân bố sau khi tiêm tĩnh mạch trung bình 1,08 lít/kg ở người lớn và 28 lít/m2 ở trẻ em.

Nồng độ trung bình didanosin trong dịch não - tuỷ 1 giờ sau khi truyền tĩnh mạch tương ứng với 21% nồng độ trong huyết tương. Ở trẻ em, nồng độ didanosin trung bình trong dịch não - tuỷ vào khoảng 46% nồng độ trong huyết tương sau khi truyền tĩnh mạch 60 - 90 mg/m2 hoặc sau khi uống liều 120 - 180 mg/m2.

Didanosin qua nhau thai và vào nước ối. Chưa biết thuốc có vào sữa mẹ hay không. Thuốc gắn vào protein rất thấp (5%).

Chuyển hoá: Chưa được đánh giá đầy đủ ở người. Do didanosin là một chất tương tự inosin, 1 purin nucleosid tự nhiên, nên người ta cho rằng didanosin được đào thải giống như purin nội sinh. Trong tế bào vật chủ, didanosin được chuyển nhanh chóng thành ddA-TP là một chất chuyển hoá có hoạt tính kháng virus. Cho tới nay, nửa đời ddA-TP trong tế bào in vivo chưa được xác định; in vitro, nửa đời ddA-TP trong tế bào khoảng từ 8 - 24 giờ.

Ở người lớn nhiễm HIV, nửa đời huyết tương didanosin trung bình 0,97 - 1,6 giờ (0,3 - 4,64 giờ). Ở trẻ em và thiếu niên nhiễm HIV, nửa đời huyết tương trung bình 0,8 giờ (0,51 - 1,2 giờ).

Suy thận cấp, nửa đời huyết tương khoảng 4,5 giờ.

Đào thải:

Ở người lớn, độ thanh thải ở thận bằng 50% độ thanh thải toàn thân (800 ml/phút), chứng tỏ ống thận tích cực bài tiết didanosin, kết hợp với lọc cầu thận. Sau khi uống, 20% liều được tìm thấy trong nước tiểu.

Ở trẻ em, độ thanh thải ở thận bằng khoảng 59% độ thanh thải toàn thân (315 ml/phút/m2) chứng tỏ cả 2 đường, thận và ngoài thận đã tham gia vào đào thải. Sau khi uống, khoảng 17% liều được tìm thấy trong nước tiểu.

Thẩm phân: 4 giờ thẩm phân máu làm giảm nồng độ didanosin trong huyết thanh khoảng 20%. Thẩm phân màng bụng ít tác dụng.

Didanosin phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác được chỉ định để điều trị nhiễm HIV-1. Ngoài ra, didanosin được chỉ định để điều trị cho người lớn và trẻ em từ 6 tháng tuổi trở lên bị nhiễm HIV giai đoạn muộn mà không dung nạp được liệu pháp zidovudin hoặc có biểu hiện lâm sàng hoặc miễn dịch nặng lên trong khi điều trị bằng zidovudin (didanosin cũng có thể phối hợp với zidovudin).

Didanosin phối hợp với stavudin được chỉ định để dự phòng cho người sau phơi nhiễm với bệnh phẩm có nguy cơ truyền virus. Nếu có nguy cơ cao, có thể phối hợp thêm 1 thuốc thứ 3 kháng retrovirus (thường là indinavir, nelfinavir, efavirenz hoặc abacavir).

Dị ứng với didanosin hoặc với thành phần của chế phẩm.

Người nghiện rượu.

Người phải theo chế độ hạn chế muối (suy tim, xơ gan, bệnh gan nặng, phù ngoại vi hoặc phù phổi, huyết áp cao, suy thận, ngộ độc thai) vì trong chế phẩm có muối natri.

Người bị bệnh gút (vì didanosin làm tăng acid uric trong máu).

Người có tiền sử viêm tụy.

Tránh dùng đồng thời với các thuốc có khả năng gây viêm tụy (ví dụ, pentamidin tiêm tĩnh mạch) hoặc gây bệnh thần kinh ngoại biên (ví dụ, metronidazol).

Thận trọng khi dùng cho bệnh nhân bị suy thận hoặc suy gan. Thận trọng khi dùng thuốc cho bệnh nhân có gan to hoặc có nguy cơ bị mắc bệnh gan.

Didanosin không có tác dụng chống lây nhiễm virus HIV từ người này sang người khác. Bởi vậy người bệnh được điều trị bằng didanosin vẫn phải áp dụng các biện pháp thích hợp để tránh lây nhiễm virus sang người khác (không cho máu, dùng bao cao su …).

Thời kỳ mang thai

Didanosin đi qua nhau thai.

Chỉ dùng didanosin cho phụ nữ mang thai khi không thể sử dụng được các thuốc khác và chắc chắn lợi ích vượt hẳn nguy cơ có thể xảy ra.

Thời kỳ cho con bú

Không nên dùng cho phụ nữ cho con bú. Nếu đang cho con bú phải ngừng cho bú khi dùng thuốc. Dù sao, phụ nữ có HIV cũng không nên cho con bú.

Thường gặp, ADR > 1/100

Viên dây thần kinh ngoại biên (kiến bò, nóng rát, tê, đau ở bàn chân hoặc bàn tay) (9%), viêm tuỵ (7%).

Thần kinh: Lo âu, nhức đầu, dễ bị kích thích, mất ngủ, bồn chồn.

Tiêu hoá: Khô miệng, ỉa chảy, đau bụng.

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Tiêu hoá: Đau bụng, nôn, buồn nôn, ỉa chảy kéo dài, viêm tuỵ, tăng amylase, tăng lipase trong máu.

Hiếm gặp, ADR <1/1000

Tim mạch: Bệnh cơ tim (thở ngắn, phù bàn chân, cẳng chân)

Toàn thân: Phản ứng quá mẫn, nhiễm acid lactic (có thể nguy hiểm đến tính mạng)

Mắt: Mất sắc tố ở vùng rìa võng mạc.

Máu: Thiếu máu, giảm bạch cầu hạt, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu.

Gan: Viêm gan có vàng da, hội chứng nhiễm mỡ ở gan.

Đau cơ

Thần kinh: Động kinh, co giật

Sarcoma.

Theo dõi chặt chẽ sự xuất hiện các triệu chứng rối loạn thần kinh ngoại biên

Làm các xét nghiệm định kỳ để theo dõi: amylase, lipase, triglycerid, kali, acid uric huyết thanh. Nên thường xuyên kiểm tra chức năng gan. Ngừng dùng thuốc nếu chức năng gan xấu đi.

Phải theo dõi chặt chẽ người bệnh có tiền sử viêm tụy, người bệnh có triglycerid cao để phát hiện triệu chứng viêm tụy. Phải ngừng dùng didanosin khi thấy amylase hoặc lipase huyết tăng hoặc có dấu hiệu bị viêm tụy.

Phải giảm liều ở người bệnh bị suy thận, suy gan nếu cần.

Phải ngừng didanosin nếu thấy xuất hiện triệu chứng của bệnh thần kinh ngoại biên; khi bệnh thần kinh ngoại biên đã hết phải giảm liều nếu dùng lại.

Ngừng dùng thuốc nếu nồng độ aminotransferase tăng nhanh, gan to dần, gan ứ mỡ, bị nhiễm acid lactic không rõ căn nguyên, nồng độ acid uric tăng.

Cần khám võng mạc, nhất là ở trẻ em và nếu có tổn thương võng mạc thì phải ngừng thuốc.

Ngừng didanosin nếu các triệu chứng của tác dụng phụ nặng hoặc kéo dài

Phải uống thuốc lúc đói, 30 phút đến 1 giờ trước khi ăn hoặc 2 giờ sau khi ăn. Uống thuốc lúc no có thể làm giảm độ hấp thu tới 50%.

Nếu dùng dạng viên nén, có chất đệm, để nhai/phân tán cần phải nhai kỹ hoặc phân tán trong nước trước khi nuốt. Để phân tán, phải cho 2 viên vào ít nhất 30 ml nước. Phải quấy cho tới khi có dạng phân tán đều và phải uống ngay. Mỗi liều phải dùng tối thiểu 2 viên để cung cấp đủ 1 lượng kháng acid.

Với thuốc nang phải nuốt cả viên, không được nhai.

Có thể bảo quản dung dịch thuốc này ở nhiệt độ phòng trong 1 giờ.

Thuốc bột có chất đệm để pha dung dịch: Đổ gói thuốc 1 liều chứa 100, 167 hoặc 250 mg vào 1 cốc chứa khoảng 120 ml. Quấy đều cho tới khi hoà đều (khoảng 2 - 3 phút) (không pha trộn bột có chất đệm với nước hoa quả hoặc nước có chứa acid), khuấy cho tan hết rồi uống ngay.

Thuốc bột không có chất đệm để pha uống cho trẻ em được pha như sau: Đầu tiên bột được pha với nước để có nồng độ ban đầu 20 mg/ml. Sau đó trộn ngay dung dịch này với một thuốc kháng acid để có nồng độ cuối cùng 10 mg/ml hoặc 5 mg/ml. Cách làm cụ thể như sau:

Để có nồng độ ban đầu 20 mg/ml: Thêm  100 ml hoặc 200 ml nước vào lọ đựng bột didanosin 2 g hoặc 4 g tương ứng.

Để có nồng độ cuối cùng 10 mg/ml: Trộn ngay 1 thể tích dung dịch 20 mg/ml với cùng 1 thể tích hỗn dịch uống nhôm và magnesi hydroxyd (khả năng trung hoà acid khoảng 25 mEq/5 ml). Lọ pha phải bằng thuỷ tinh và nút kín. Có thể bảo quản dung dịch pha didanosin/kháng acid trong tủ lạnh ở nhiệt độ 2 - 8oC trong 30 ngày. Trước khi dùng, phải lắc kỹ. Sau khi dùng, phải để lại trong tủ lạnh ở 2 - 8oC. Cần lắc kỹ trước mỗi lần uống.

Liều ở người lớn được xác định dựa trên cân nặng, còn ở trẻ em dựa trên diện tích da.

Điều trị nhiễm HIV

Người lớn:

Viên có chất đệm, nhai/phân tán:

 60 kg: 200 mg/lần, ngày uống 2 lần, cách nhau 12 giờ; hoặc 400 mg ngày uống 1 lần.

< 60 kg: 125 mg/lần, ngày uống 2 lần, cách nhau 12 giờ, hoặc 250 mg/lần, ngày uống 1 lần.

Gói bột có chất đệm: (không được dùng uống 1 lần, trừ khi có chỉ định dùng trong suy thận)

 60 kg: 250 mg/lần, ngày uống 2 lần, cách nhau 12 giờ.

< 60 kg: 167 mg/lần, ngày uống 2 lần, cách nhau 12 giờ.

Nang giải phóng chậm: Chỉ uống 1 lần.

 60 kg: 400 mg/lần ngày uống 1 lần.

< 60 kg: 250 mg/lần ngày uống 1 lần.

Liều trẻ em: Dùng bột không có chất đệm để pha chế

Nhà sản xuất khuyến cáo: 120 mg/m2 ngày uống 2 lần. Một số nhà lâm sàng lại dùng liều từ 90 - 150 mg/m2 ngày uống 2 lần, cách nhau 12 giờ (90 mg/m2 cách 12 giờ 1 lần khi phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác) và liều cao hơn có thể cần khi có bệnh ở hệ thần kinh trung ương.

Trẻ sơ sinh và trẻ dưới 90 ngày tuổi: 50 mg/m2 cách 12 giờ 1 lần.

Suy thận: Người lớn:

Bệnh nhân phải chạy thận nhân tạo: Uống thuốc sau khi chạy thận nhân tạo.

Phòng bệnh cho người phơi nhiễm với HIV:

Phác đồ 2 thuốc: didanosin 200 mg + stavudin 40 mg; ngày 2 lần, cách nhau 12 giờ (người trên 60 kg); didanosin 125 mg + stavudin 30 mg; ngày 2 lần, cách nhau 12 giờ (người dưới 60 kg).

Phác đồ 3 thuốc: didanosin + stavudin với liều dùng và cách dùng như trên. Thuốc thứ ba là indinavir (800 mg, ngày 3 lần), hoặc nelfinavir (750 mg, ngày 3 lần hoặc 1250 mg, ngày 2 lần), hoặc efavirenz (600 mg, ngày 1 lần), hoặc abacavir (300 mg, ngày 2 lần).

Methadon làm giảm nồng độ didanosin trong huyết tương.

Ganciclovir dùng đồng thời có thể làm nồng độ didanosin tăng lên gấp đôi. Cần theo dõi nhiễm độc didanosin.

Tenofovir làm tăng nồng độ didanosin và làm tăng nguy cơ bị viêm tụy.

Dùng đồng thời delavirin và didanosin có thể làm giảm diện tích dưới đường cong nồng độ thời gian (AUC) của cả hai thuốc; nên dùng hai thuốc cách nhau ít nhất 1 giờ.

Alopurinol dùng đồng thời với didanosin làm AUC của didanosin tăng.

Dùng đồng thời didanosin với rượu, asparaginase, azathioprin, estrogen, furosemid, methyldopa, nitrofurantoin, pentamidin, sulfonamid, tetracyclin, lợi niệu thiazid, acid valproic … làm tăng nguy cơ bị viêm tuỵ.

Dùng đồng thời didanosin với cloramphenicol, cisplatin, dapson, ethambutol, ethionamid, hydralazin, isoniazid, lithi, metronidazol, nitrofurantoin, nitrogen oxyd, phenytoin, stavudin, vincristin, zalcitabin làm tăng nguy cơ bị mắc bệnh thần kinh ngoại biên.

Nếu dùng kết hợp didanosin với dapson, itraconazol, ketoconazol thì các thuốc này phải được uống trước hoặc sau didanosin ít nhất là 2 giờ.

Nếu dùng kết hợp didanosin với delavirdin hoặc indinavir thì các thuốc này phải được uống 1 giờ trước khi uống didanosin để thuốc được hấp thu tốt.

Các thuốc cần môi trường acid dịch vị để được hấp thu tốt (các thuốc ức chế protease để điều trị HIV, ketoconazol, các kháng sinh fluoroquinolon, dapson) phải được uống ít nhất là 2 giờ trước khi uống didanosin vì thuốc didanosin có chất đệm pH.

Không uống chế phẩm didanosin có chứa magnesi hoặc nhôm (để kháng acid) cùng với tetracyclin, các kháng sinh nhóm fluoroquinolon (ciprofloxacin, enoxacin, lomefloxacin, norfloxacin, ofloxacin) vì nồng độ trong máu của các thuốc này bị giảm. Các thuốc này cần được uống 2 giờ trước hoặc 6 giờ sau khi uống didanosin.

Bảo quản thuốc dạng viên nén, viên nang trong lọ kín ở nhiệt độ 15 - 30°C, tránh ánh sáng trực tiếp và nơi ẩm ướt.

Thuốc dạng bột đựng trong gói phải được bảo quản ở nơi khô ráo, mát, nhiệt độ 15 - 30°C, phải dùng ngay sau khi mở gói, không được pha với nước hoa quả chua.

Thuốc đã được pha với nước hoặc nước hoa quả thành dạng uống: Để ở nhiệt độ thường 15 - 30°C và phải được dùng trong vòng 1 giờ.

Thuốc nước dùng cho trẻ em phải được bảo quản trong tủ lạnh ở nhiệt độ 2 - 8°C, phải lắc thật kỹ trước mỗi lần dùng và không được để quá 30 ngày.

Không có thuốc điều trị đặc hiệu cho quá liều didanosin.

Tăng đào thải thuốc uống bằng cách gây nôn, rửa dạ dày.

Điều trị triệu chứng, chăm sóc hỗ trợ.

Lọc máu trong 3 - 4 giờ có thể lấy đi 20 - 35% liều lúc bắt đầu lọc máu. Thẩm phân màng bụng không có tác dụng.

Nguồn tài liệu tham khảo: Dược thư quốc gia 2018