Thuốc kháng virus Savi Tenofovir 300mg hộp 30 viên

Hoạt chất: Tenofovir disoproxil fumarat 300mg.
Tá dược vừa đủ 1 viên.
(Lactose monohydrat, tinh bột pregelatinized, croscarmelose natri, celulose vi tinh thể, magnesium stearat, povidon K30, Opadry II light green)

- Nhiễm HIV-1 ở người lớn trên 18 tuổi: Phải phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác.
- Dự phòng cho các cán bộ y tế phải tiếp xúc với các bệnh phẩm (máu, dịch cơ thể...) có nguy cơ lây nhiễm HIV: Phải phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác.
- Viêm gan B mạn tính ở người lớn trên 18 tuổi có chức năng gan còn bù, có chứng cứ virus tích cực nhân lên, tăng ALT kéo dài, viêm gan hoạt động và/hoặc có mô xơ gan được chứng minh bằng tổ chức học.

Cách dùng
Uống thuốc trong bữa ăn hoặc khi ăn nhẹ. Thuốc hấp thu tốt nhất khi no và khi thức ăn có nhiều chất béo.
Liều dùng
- Điều trị nhiễm HIV-1: Kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác. Liều thường dùng là 300mg tenotovir disoproxil fumarat (1 viên SaVi Tenofovir 300), 1 lần mỗi ngày.
- Dự phòng nhiễm HIV: uống 1 viên SaVi Tenotovir 300 mỗi ngày, kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác. Phải dùng thật sớm, trong vòng vài giờ sau khi bị phơi nhiễm và tiếp tục dùng trong 4 tuần tiếp theo nếu thuốc được dung nạp tốt.
- Điều trị Viêm gan B mạn tính
Liều khuyến cáo: uống SaVi Tenofovir 300, ngày một viên. Thời gian điều trị tối ưu hiện nay chưa rõ. Có thể ngừng:
+ Ở người bệnh có AgHBe (+), không xơ gan; Điều trị ít nhất 6-12 tháng sau khi xác định có huyết thanh chuyển đổi HBe (AgHBe (-), không phát hiện được ADN của virus viêm gan B và có kháng -Hbe) hoặc tới khi có huyết thanh chuyển đổi HBs hoặc khi thấy thuốc mất tác dụng. Tỷ lệ ALT (Alanine transaminase) huyết thanh và ADN của virus viêm gan B phải được kiểm tra đều đặn sau khi ngừng điều trị để phát hiện bất cứ một tái phát muộn nào.
+ Ở người bệnh có AgHBe (-), không xơ gan: Điều trị phải kéo dài cho tới khi huyết thanh chuyển đổi HBs hoặc cho tới khi thấy thuốc không còn tác dụng. Trong trường hợp điều trị kéo dài trên 2 năm nên được đánh giá lại đều đặn để xác định xem theo đuổi điều trị như vậy có phù hợp với người bệnh hay không.
Nếu ngừng SaVi Tenofovir 300 ở người bệnh viêm gan B mạn tính đồng thời có nhiễm HIV, phải theo dõi người bệnh chặt chẽ dể phát hiện tất cả những dấu hiệu nặng lên của viêm gan. Điều trị phải do thầy thuốc có kinh nghiệm. Nên làm một test phát hiện kháng thể kháng HIV cho những người bệnh bị nhiễm virus viêm gan B trước khi bắt đầu điều trị bằng SaVi Tenotovir 300.
- Điều chỉnh liều với người suy thận và người thẩm phân máu: Với người suy thận từ trung bình đến nặng, cần điều chỉnh liều dùng dựa trên độ thanh thải creatinin cơ bản < 50ml/phút theo khuyến cáo.
+ Độ thanh thải creatinin ≥ 50ml/phút: dùng liều 300mg mỗi 24 giờ.
+ Độ thanh thải creatinin 30 - 49ml/phút: dùng liều 300mg mỗi 48 giờ.
+ Độ thanh thải creatinin 10 - 29ml/phút: dùng liều 300mg mỗi 72 đến 96 giờ.
+ Bệnh thẩm phân máu: dùng liều 300mg mỗi 7 ngày hoặc 12 giờ sau thẩm phân có cải thiện.
Không cần điều chỉnh liều đối với bệnh nhân thiểu năng thận nhẹ (độ thanh thải creatinin 50 - 80ml/phút). Dược động học của tenofovir disoproxil tumarat chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 10ml/phút và không thẩm phân máu; do vậy không có liều khuyến cáo đối với các bệnh nhân này.

- Bệnh nhân mẫn cảm với bất kỳ thành phần nào của thuốc.
- Suy thận nặng.
- Bệnh nhân có bạch cầu đa trung tính bất thường (< 0,75 x 10^9/lít) hoặc nồng độ hemoglobin bất thường (< 75g/lít)

- Bệnh nhân nhiễm toan lactic và phù gan nặng do nhiễm mỡ: Đã có báo cáo về tử vong khi các bệnh nhân kể trên dùng các hoạt chất “tương tự Nucleosid” gồm cả tenotovir, uống chung với các thuốc kháng retrovirus khác. Phần lớn các trường hợp này xảy ra đối với nữ giới, do béo phì và do dùng lâu dài các hoạt chất tương tự nucleosid. Đặc biệt thận trọng khi sử dụng thuốc này cho bệnh nhân có các yếu tố đã biết gây nguy cơ bệnh về gan.
Trước khi dùng thuốc tenofovir, bệnh nhân cần được xét nghiệm trước về độ nhiễm toan lactic và phù gan nặng do nhiễm mỡ.
- Viêm gan trầm trọng sau khi gián đoạn điều trị: Điều trị không liên tục viêm gan siêu vi B (HBV), kể cả với tenotovir, có thể gây ra viêm gan trầm trọng biểu hiện trên cận lâm sàng và trên xét nghiêm xảy ra ít nhất 7 tháng sau khi ngưng. Nên thực hiện lại việc điều trị khi thích hợp.
- Tình trạng gia tăng triệu chứng suy yếu thận: Tenofovir chủ yếu được bài tiết theo đường thận. Suy yếu thận, bao gồm cả suy thận cấp và hội chứng Fanconi (tổn thương ống thận kèm theo chứng giảm phosphat huyết) đã được báo cáo. Trước khi dùng thuốc, cần kiểm tra độ thanh thải creatinin và phospho huyết thanh thường xuyên cho bệnh nhân có nguy cơ thiểu năng thận.
Tenotovir dùng chung với các thuốc gây độc thận (như amphotericin B, foscarnet, kháng viêm không steroid...) làm gia tăng triệu chứng suy yếu thận.
- Sử dụng kết hợp với các thuốc chống ARV (antiretroviral) khác: Không dùng chung tenotovir với các thuốc khác trong thành phần có chứa tenofovir disoproxil tumarat hoặc adetovir dipivoxil.
- Sử dụng cho bệnh nhân đồng nhiễm HIV-1 và HBV: Do nguy cơ tăng sự đề kháng HIV-1, tenofovir chỉ được dùng cho bệnh nhân đồng nhiễm HIV-1 và HBV như một phần của chế độ điều trị ARV thích hợp. Cần thực hiện xét nghiệm kháng thể HIV-1 cho bệnh nhân nhiễm HBV trước khi sử dụng tenotovir.
- Sụt giảm tỷ trọng khoáng của xương (BMD): Cần kiểm tra theo dõi tỷ trọng khoáng của xương ở bệnh nhân có tiền sử bệnh gẫy xương hoặc tình trạng tiền loãng xương (osteopenia: thiếu xương). Tuy vậy, dù việc bổ sung calci và vitamin D chưa được nghiên cứu; nhưng việc uống bổ sung calci và vitamin D là có ích cho bệnh nhân.
Đã có báo cáo về tình trạng mềm xương (osteomalacia) kèm theo phù ở đầu gần ống thận khi dùng kết hợp efavirenzva lamivudin với tenotovir. Tác động trên xương của tenotovir chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn tính.
- Tái phân bố chất béo (mỡ):
Ở bệnh nhân nhiễm HIV-1, tỷ lệ tái phân bố/tích tụ mỡ trong cơ thể, gồm béo phì trung tâm, tích tụ mỡ ở đốt sống cổ (buffalo hump: gù cổ trâu), gây hủy hoại vùng mặt và vùng biên, vú phát triển (to) đã quan sát được ở bệnh nhân điều trị kết hợp với thuốc ARV.
- Triệu chứng tái lập miễn nhiễm: Triệu chứng tái lập miễn nhiễm đã được báo cáo ở bệnh nhân nhiễm HIV-1 khi điều trị bằng ARV, trong đó có tenofovir. Trong suốt quá trình tiên khởi khi điều trị ARV kết hợp, việc phục hồi hệ miễn dịch của bệnh nhân có thể dẫn đến đáp ứng dễ bị viêm tấy hoặc nhiễm trùng cơ hội (như lây nhiễm Mycobacterium avium, cytomegalovirus..., lao)
Sử dụng cho các nhóm người đặc biệt:
- Sử dụng cho trẻ em: Độ an toàn và hiệu quả sử dụng cho bệnh nhân dưới 18 tuổi chưa được nghiên cứu.
- Sử dụng cho người già: Các nghiên cứu cận lâm sàng không bao gồm đủ số lượng người từ 65 tuổi trở lên, để xác định sự khác biệt đáp ứng tương tự như nhóm người ít tuổi hơn. Nhìn chung, lựa chọn liều cho bệnh nhân lớn tuổi cần cẩn thận vì khả năng suy giảm các chức năng gan, thận hoặc tim và các bệnh đi kèm hoặc các thuốc điều trị khác.
- Sử dụng cho người suy yếu chức năng thận: Khuyến cáo về thay đổi khoảng cách sử dụng tenofovir tuỳ theo độ thanh thải creatinin < 50ml/phút của từng bệnh nhân hoặc bệnh nhân thẩm phân máu.

Sử dụng cho phụ nữ mang thai
Các nghiên cứu trên chuột và thỏ mang thai ở liều gấp 14 và 19 lần liều cho người, căn cứ trên diện tích cơ thể cho thấy không có bằng chứng về suy giảm khả năng sinh sản hoặc tổn hại đến thai do tenofovir. Tuy nhiên, cần có các nghiên cứu đầy đủ và kiểm soát được trên phụ nữ mang thai. Vì các nghiên cứu về sinh sản trên động vật mang thai không phải luôn luôn đúng với người, nên chỉ sử dụng tenofovir khi thật cần thiết trong thời kỳ mang thai.
Sử dụng cho phụ nữ cho con bú
Theo các Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh của Tổ chức Y tế Thế giới khuyến cáo, người mẹ nhiễm HIV-1 không được cho con bú để tránh rủi ro lây nhiễm HIV-1 cho trẻ. Nghiên cứu trên chuột mẹ chứng tỏ tenofovir được bài tiết vào sữa chuột, nhưng điều này vẫn chưa được biết ở người. Vì cả hai khả năng lây truyền HIV-1 và truyền tác dụng phụ cho trẻ bú nên người mẹ không cho con bú nếu có điều trị bệnh bằng tenofovir.

Nhức đầu, chóng mặt có thể xảy ra khi dùng tenofovir disoproxil fumarat do đó bệnh nhân cần thận trọng, mặc dù chưa có nghiên cứu cho thấy tác dụng của thuốc ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Thường gặp, ADR > 1/100
Toàn thân: Mỏi cơ, nhức đầu.
Tiêu hóa: Tiêu chảy, chướng hơi, mất cảm giác thèm ăn, buồn nôn, nôn, đau bụng, khó tiêu.
Huyết học: Giảm bạch cầu trung tính, giảm phosphat huyết.
Hóa sinh: Làm tăng kết quả xét nghiệm ALT (alanine aminotransferase), AST (aspartate aminotransferase), glucose niệu.
Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100
Đau bụng, gan bị nhiễm độc, thận bị nhiễm độc (nhất là khi dùng liều cao).
Hiếm gặp, ADR <1/1000
Gan bị nhiễm độc, nhiễm toan lactic (đau bụng, chán ăn, tiêu chảy, thở nhanh yếu, khó chịu toàn thân, đau cơ hoặc chuột rút, buồn nôn, buồn ngủ). Suy thận cấp, protein niệu, hội chứng Fanconi, hoại tử ống thận.
Viêm tụy.
Hướng dẫn cách xử trí ADR: Phải ngừng thuốc nếu có các biểu hiện tổn thương gan, thận, nhiễm toan.

Didanosin: Do xảy ra các tác dụng không mong muốn, việc dùng chung với didanosin phải thận trọng và được theo dõi chặt chẽ. Phải ngưng dùng didanosin khi có các tác dụng phụ này. Khi dùng chung, nồng độ Cmax và diện tích dưới đường cong (AUC) của didanosin gia tăng đáng kể. Cơ chế tương tác này hiện chưa rõ. Nồng độ didanosin càng cao, càng dễ xảy ra tác động phụ, bao gồm cả viêm tuyến tụy và viêm dây thần kinh. Ở bệnh nhân cân nặng > 60kg, liều didanosin có thể giảm còn 250mg khi dùng chung với tenofovir. Không có khuyến cáo giảm liều didanosin ở người cân nặng < 60kg.
Atazanavir: Atazanavir làm tăng nồng độ tenofovir khi dùng chung. Cơ chế này chưa rõ. Bệnh nhân dùng atazanavir và tenofovir có biểu hiện tác dụng không mong muốn kết hợp. Khi đó nên tạm ngưng dùng tenofovir. Tenofovir làm giảm AUC và Cmax của atazanavir khi dùng chung. Khi dùng phối hợp với tenofovir, nên dùng 300mg atazanavir cùng với 100mg ritonavir. Không dùng atazanavir đơn độc với tenofovir mà phải dùng kèm thêm ritonavir. Liponavir± ritonavir: Hỗn hợp liponavir + ritonavir làm tăng nồng độ tenofovir khi dùng chung. Bệnh nhân điều trị ở chế độ này có biểu hiện tác dụng phụ kết hợp. Khi đó nên ngưng dùng tenofovir để tránh tác dụng phụ kết hợp.
Thuốc ảnh hưởng đến chức năng thận:
Khi tenofovir được bài thải chủ yếu qua đường thận, việc dùng chung với các thuốc làm giảm chức năng thận có thể làm tăng nồng độ tenofovir huyết thanh và/hoặc làm tăng nồng độ của các thuốc được bài tiết qua thận khác. Trong điều trị viêm gan siêu vi B, tenofovir không được dùng chung với adefovirdipivoxil.

- Cơ chế tác dụng : Tenofovir disoproxil fumarat là thuốc kháng virus dùng đường uống, có cấu trúc acylic nucleosid phosphonat diester tương tự như adenosin monophosphat. Thuốc bị thủy phân thành tenofovir và chịu tiếp phản ứng phosphoryl hóa bởi các enzym của tế bào để chuyển thành dạng tenotovir diphosphat. Tenofovir diphosphat ngăn chặn hoạt tính của enzym sao chép ngược của HIV-1 (Human immunodeficiency virus type 1) và enzym polymerase của HBV (Hepatitis B virus) bằng sự cạnh tranh với cơ chất có trong virus deoxyadenosin 5'-triphosphat và sau khi kết hợp vào ADN nhờ đoạn cuối của chuỗi ADN. Tenofovir diphosphat có hoạt tính ngăn chặn chủ yếu enzym ADN-polymerase α, β của động vật có vú và enzym của chuỗi tổ hợp gen ADN-polymerase γ.
- Hoạt tính kháng virus HIV: Hoạt tính kháng virus của tenofovir trong phòng thí nghiệm và thử nghiệm trên lâm sàng mầm HIV-1 cô lập đã xác nhận là do dòng tế bào nguyên bào lympho, khởi đầu là các đại thực bào đơn nhân và tế bào lympho huyết ngoại biên. Giá trị EC50 (50% nồng độ hiệu quả) của tenofovir nằm trong khoảng từ 0,04µM đến 8,5µM.
Trong các nghiên cứu điều trị kết hợp tenotovir với:
* Các thuốc nhóm Nucleosid ngăn chặn enzym sao chép ngược (như abacavir, didanosin, lamivudin, stavudin, zalcitabin, zidovudin)
* Các thuốc nhóm Không-Nucleosid ngăn chặn enzym sao chép ngược (như delavirdin, efavirenz, nevirapin)
* Các thuốc nhóm ngăn chặn enzym protease (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir)
đã cho hiệu quả hiệp lực quan sát được, tenofovir biểu lộ tính kháng virus trong tế bào nuôi cấy HIV-1 ở các nhóm nguyên dòng A, B, C, D, E, F G và O (có trị EC50 nằm trong khoảng từ 0,5µM đến 2,2µM) và ở dòng kháng đặc hiệu HIV-2 (có trị EC50 nằm trong khoảng từ 1,6µM đến 5,5µM).
- Đề kháng: Dòng HIV-1 có độ nhạy giảm với tenofovir đã được phân lập từ tế bào nuôi cấy. Các virus này đã nhanh chóng làm biến đổi K65R ở enzym sao chép ngược (reverse transcriptase) và làm giảm độ nhạy với tenofovir từ 2-4 lần.
- Đề kháng chéo: Đề kháng chéo trong một số enzym sao chép ngược đã được xác nhận. Việc biến đổi K65R có chọn lọc của tenofovir cũng nhận thấy ở một vài đối tượng nhiễm HIV-1 đã điều trị với abacavir, didanosin hay zalcitabin. Virus HIV-1 phân lập từ sự đột biến này cũng cho thấy có sự suy giảm độ nhạy với emtricitabin và lamivudin. Do vậy, đề kháng chéo giữa các thuốc này chỉ có thể xảy ra ở bệnh nhân nhiễm virus biến đổi K65R.
Đáp ứng siêu vi khi điều trị bằng tenofovir đã được cải thiện so với giới hạn của genotype siêu vi khi điều trị thực nghiệm trên bệnh nhân.
Trong các nghiên cứu lâm sàng này, 94% bệnh nhân đã cải thiện giới hạn HIV-1 phân lập cho thấy có ít nhất một đột biến Nucleosid Reverse T ranscriptase Inhibitor (NRTI).
- Hoạt tính kháng siêu vi viêm gan HBV.
- Hoạt tính kháng siêu vi HBV của tenofovir được xác nhận ở phần HepG2.2.2.15 của dòng tế bào. Giá trị EC50 của tenofovir nằm trong khoảng từ 0,14µM đến 1,5µM, với trị EC50 (50% nồng độ độc tế bào) > 100µM. Trong các nghiên cứu nuôi cấy tế bào kết hợp hoạt tính kháng siêu vi của tenofovir với các nucleosid kháng HBV ngăn chặn enzym sao chép ngược như emtricitabin, entecavir, lamivudin và telbivudin, không thấy có hoạt tính đối nghịch xảy ra.
- Đề kháng: Ngoài số 426 bệnh nhân HbeAg âm tính và HbeAg dương tính, có 39 bệnh nhân có huyết thanh HBV/ADN > 400 bản sao (copies)/ml ở tuần thứ 48. Số liệu về genotype từ cặp giới hạn và phân lập khi điều trị được lấy ở 28 trong số 39 bệnh nhân. Không thấy có amino acid đặc hiệu nào được phân lập từ các đối tượng này ở tần suất vừa đủ để tạo ra một kết hợp đề kháng tenofovir.
- Đề kháng chéo: Đề kháng chéo đã được quan sát thấy giữa các enzym sao chép ngược của HBV. Trong nghiên cứu tế bào, dựa vào các định lượng, cho thấy chủng HBV biểu lộ các biến đổi ở rtV173L, rtL180M và rtM2041/V kết hợp với đề kháng lamivudin và telbivudin đã tạo độ nhạy cảm với tenofovir ở khoảng từ 0,7 đến 3,4 lần so với loại (type) nguyên thủy của dòng virus chưa thuần hoá. Sự biến đổi kép rtL180M và rtM2041 /V gây ra độ giảm nhạy cảm với tenotovir gấp 3,4 lần.

Kinh nghiệm cận lâm sàng còn hạn chế về các liều cao hơn liều điều trị 300mg. Trong một nghiên cứu với liều uống 600mg tenofovir disoproxil fumarat cho 8 bệnh nhân uống trong 28 ngày. Kết quả: không có các tác dụng phụ nghiêm trọng nào xảy ra được báo cáo. Hậu quả của các liều dùng cao hơn hiện chưa được biết. Nếu có quá liều, bệnh nhân biểu hiện bằng chứng ngộ độc, cần tiến hành điều trị triệu chứng và các biện pháp hỗ trợ cần thiết. Tenofovir được dễ dàng thẩm tách máu với hệ số chiết tách gần 54%. Với liều uống 300mg tenofovir disoproxil fumarat, sau 4 giờ thẩm tách máu đã loại bỏ gần 10% của liều dùng.

Bảo quản nơi khô, nhiệt độ không quá 30°C.